Με τον όρο σύνδρομα περιοδικού πυρετού εννοούμε νοσήματα τα οποία προκαλούν επεισόδια επαναλαμβανόμενων πυρετών τα οποία δεν μπορεί να αποδοθούν σε λοιμώδη αίτια. Τα σύνδρομα περιοδικού πυρετού ανήκουν σε μια ευρύτερη κατηγορία νοσημάτων τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, τα οποία χαρακτηρίζονται από παθολογικά έντονη φλεγμονή που προκαλείται κυρίως από τα κύτταρα και τα µόρια του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος. Τα περισσότερα απο τα σύνδρομα αυτά ειναι κληρονομικά και κληρονομούνται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο τρόπο. Η διάγνωση τίθεται με βάση την κλινική εικόνα, την εθνικότητα, την ηλικία του παιδιού και τα συμπτώματα τα οποία συνοδεύουν τον πυρετό. Πρέπει να τονιστεί ότι η απουσία παθολογικής μετάλλαξης δεν αποκλείει την παρουσία του συνδρόμου. Η γνώση ωστόσο της παθολογικής μετάλλαξης μας βοηθάει στην ανίχνευση της παθολογικής πρωτεΐνης και στην περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου που διαδραματίζει αυτή στις κλινικές εκδηλώσεις. Στην πλειονότητα τους τα σύνδρομα αυτά απαιτούν στοχευμένη θεραπεία με τη χρηση μιας νέας ομάδας φαρμακων τα οποία ονομάζονται βιολογικοί παράγοντες. Στη συνέχεια παρουσιάζονται τα σύνδρομα περιοδικού πυρετού για τα οποία εχουν αναγνωριστεί οι παθογόνες μεταλλάξεις.
Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ)
Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός ειναι το δεύτερο πιο συχνό (μετά το PFAPA) σύνδρομο περιοδικού πυρετού. Προβάλλει με τακτικώς επαναλαμβανόμενα υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού τα οποία συνοδεύονται απο κοιλιακά άλγη, αρθραλγίες, αρθρική διόγκωση και εξάνθημα. Συχνά διαπιστώνεται απεικονιστικά και πολυορογονίτιδα. Η νόσος κυρίως προσβάλλει ασθενείς με προέλευση απο τη Μέση Ανατολή και τις χώρες οι οποίες περιβάλλουν τη λεκάνη της Μεσογείου, όπως το Ισραήλ, η Τουρκία, το Μαρόκο, η Αλγερία, αλλά και η Ελλάδα και η Ιταλία. Το γονίδιο που ευθύνεται για την εκδήλωση του ΟΜΠ ανακαλύφθηκε το 1996. Έκτοτε εχουν περιγραφεί περισσότερες απο 70 μεταλλάξεις. Το γονίδιο ονομάζεται MFEV και το παθολογικό προϊόν της έκφρασης του είναι η πρωτεΐνη πυρίνη ή μαρενοστρίνη. Η ύπαρξη της παθολογικής πρωτεΐνης οδηγεί στην ανεξέλεγκτη εκδήλωση της φλεγμονής η οποία μπορεί να πυροδοτηθεί απο ποικίλους παράγοντες όπως το στρες, η έμμηνος ρύση, οι λοιμώξεις ή οι τραυματισμοί Τα επεισόδια ξεκινούν πριν την ηλικία των είκοσι ετών και στο 50% των ασθενών τα συμπτώματα ξεκινούν πριν την ηλικία των δέκα ετών. Ο ΟΜΠ κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Το βασικό σύμπτωμα ειναι τα υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού τα οποία χαρακτηρίζονται απο σταθερή περιοδικότητα. Τα πυρετικά κύματα αγνίζουν τους 400C, δεν υφίονται με τα συνήθη αντιπυρετικά και λύονται απο μόνα τους. Η μέση διαρκεια των επεισοδίων ειναι 2-4 ημέρες. Τα συνοδά συμπτώματα μπορεί να διαφέρουν απο ασθενή σε ασθενή και να μην εκδηλώνονται πανομοιότυπα σε κάθε επεισόδιο. Τα πιο συχνά συμπτώματα είναι το κοιλιακό και θωρακικό άλγος, οι αρθραλγίες και το ερυσιπελατοειδές εξάνθημα. Στους ασθενείς με μεσογειακό πυρετό χαρακτηριστική είναι η απουσία λεμφαδενικής διόγκωσης. Μεταξύ των επιεσοδίων οι ασθενείς ειναι σε άριστη κλινική κατάσταση .Η υποτροπιάζουσα φύση των επεισοδίων περιορίζει ωστόσο την κοινωνικότητα και τον τρόπο ζωής των παιδιών και της οικογένειας. Τα παδιά με υποτροπιαζοντα επιεσοδια φλεγμονών μπορεί μακροχρόνια να αναπτύξουν δευτεροπαθή αμυλοείδωση. Η μακροχρόνια εναπόθεση αμυλοειδους σε οργανα οπως η καρδία οι νεφροί ο θυρεοειδής και το εντερο προκαλλει τη σταδιακή μειωση της λειτουργίας τους. Ως θεραπεια πρώτης γραμμής χορηγειται κολχικίνη. Η ανταποκριση στην κολχικίνη αξιολογείται με βαση την υφεση των συμπτωμάτων και τη μειωση της συγκέντρωσης του αμυλοειδούς στον ορό. Σε βαρύτερες περιπτώσεις εχει δοκιμαστεί η χρηση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων ή βιολογικών παραγόντων (αντί-TNFα και αναστολείς της ιντερλευκίνης -1β).
TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome) Σχετιζόμενο µε τον υποδοχέα του TNF περιοδικό σύνδρομο
Το σύνδρομο TRAPS αποτελεί μια διαταραχή γενετικής αιτιολογίας. Η νόσος οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου TNFRSF1A με αποτέλεσμα τη διαταραχή του εξωκυττάριου τμήματος του τύπου 1 υποδοχέα του TNF και κληρονομείται κατά το αυτοσωμικό επικρατούντα τρόπο. Εχουν περιγραφει περισσότερες απο 45 μεταλλάξεις του υποδοχέα. Παρόλο που αρχικά η νόσος είχε περιγράφει σε οικογένειες Κελτικής καταγωγής, μετά την περιγραφή του συνδρόμου και την αναγνώριση της μοριακής διαταραχής η κατανομή της νόσου εγινε πολύ ευρύτερη. Η αληθινή επίπτωση παραμένει άγνωστη. Οι κρίσεις αρχίζουν συνήθως από την παιδική ηλικία και διαρκούν από λίγες ήμερες έως εβδομάδες. .Σε αντίθεση με τα προαναφερθέντα σύνδρομα το TRAPS δεν χαρακτηρίζεται από σταθερή περιοδικότητα εμπύρετων επεισοδίων. Προεξέχον σύμπτωμα είναι ο πυρετός με συνοδό πολυορογονίτιδα, ασύμμετρη αρθρική διόγκωση, μυαλγίες και μεταναστευτικό επώδυνο ερύθημα. Χαρακτηριστικό του συνδρόμου TRAPS ειναι η προσβολή των οφθαλμών με επιπεφυκίτιδα και περικογχικό οίδημα. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αμυλοείδωσης ανέρχεται στο 15-20%.Η συνήθης αγωγή πρώτης γραμμής περιλαμβάνει ΜΣΑΦ και κορτικοστεροειδή. Δυο βιολογικοί παράγοντες εχουν δείξει θετικά αποτελέσματα στον έλεγχο των κρίσεων και την πρόληψη των επιπλοκών: η ετανερσεπτη (ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα TNFα) και το canakinumab (ένας εκλεκτικός υποδοχέας της ιντερλευκίνης-1β.)
Σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη περιοδικά σύνδρομα-(CAPS)
Αυτή η ομάδα διαταραχών, γνωστές ως κρυοπυρινοπάθειες, αποτελούνται από το οικογενές αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους (FCAS), το σύνδρομο Muckle-Wells (MWS) και το Χρόνιο Φλεγμονώδες Νευρολογικό Δερματικό Αρθρικό (CINCA) Σύνδρομο. Τα τελευταία χρόνια έχουν ανιχνευθεί περισσότερες από 20 μεταλλάξεις του γονιδίου CIAS1, το οποίο κωδικοποιεί την κρυοπυρίνη, μεταλλάξεις οι οποίες ευθύνονται για αυτές τις τρεις διακριτές κλινικές οντότητες, οι οποίες κληρονομούνται κατά το αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο. Οι ασθενείς με CINCA εμφανίζουν συμπτώματα απο τη γέννηση με προεξέχουσα τη χρόνια άσηπτη μηνιγγίτιδα, τον πυρετό και ένα χαρακτηριστικό δερματικό εξάνθημα. Με τη πάροδο των χρόνων εμφανίζουν και χαρακτηριστική παραμορφωτική αρθροπάθεια(πρώιμη οστεοποίηση της επιγονατίδας και των επιφύσεων των μακρών οστών με επακόλουθη οστική υπερτροφία) και νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Η ψυχοκοινωνική εξέλιξη και νοητική ανάπτυξη στα παιδιά αυτά ποικίλλει και εξαρτάται σημαντικά από την ταχύτητα της διάγνωσης και της έγκαιρης έναρξης κατάλληλης αγωγής. Στο σύνδρομο Muckle-Wells οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα ήδη από τη βρεφική ηλικία. Αρχικά εμφανίζουν πυρετό, αρθραλγίες, κοιλιακά άλγη, κακουχία, επιπεφυκίτιδα και χαρακτηριστικό κνιδωτικό βλατιδώδες εξάνθημα. Προοδευτικά και αυτή η ομάδα ασθενών εμφανίζει νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Η πιθανότητα αναπτυξης συστηματικής αμυλοείδωσης αγγίζει το 30%. Το οικογενές αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο εκ ψύχους εμφανίζεται κατά την παιδική εφηβική ηλικία αλλά και την ενήλικο ζωή. Οι ασθενείς με FCAS παρουσιάζουν φρίκια, πυρετό, κεφαλαλγία, αρθραλγίες και μη κνησμώδες εξάνθημα παρόμοιο με κνιδωτικό μετά από έκθεση σε κρύο. Παλαιοτέρα, φάρμακα εκλογής ήταν τα κορτικοστεροειδή τα οποία εχουν υποσκελιστεί από τη χρήση των βιολογικών παραγόντων. Από το 2010 οι εκλεκτικοί αναστολείς της ιντερλευκινης-1β αποτελούν τα εγκεκριμένα από όλους τους διεθνείς οργανισμούς φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία των CAPS.
Σύνδρομο υπερέκκρισης IgDμε περιοδικό πυρετό (HIDS)
Το σύνδρομο HIDS κληρονομείται κατά τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και έχει αυξημένη επίπτωση σε πληθυσμούς βορειοευρωπαικής καταγωγής. Η νόσος οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου (MVK) που κωδικοποιεί το ένζυμο μεβαλονική κινάση. Το ένζυμο καταλύει τη μετατροπή του μεβαλονικού οξέος σε 5-φωσφομεβαλονικό οξύ και εμπλέκεται στη σύνθεση της χοληστερόλης, της βιταμίνης D, των χολικών οξέων και των στεροειδικών ορμονών. Παλαιοτέρα πιστεύαμε ότι η κλινική εικόνα του συνδρόμου οφείλεται στην υπερέκκριση IgD. Νεώτερα δεδομένα ωστόσο δείχνουν ότι η αυξημένη συγκέντρωση της ανοσοσφαιρίνης D αποτελεί τυχαίο εύρημα. Υπάρχουν αρκετοί ασθενείς με κλινική εικόνα του συνδρόμου και πιστοποιημένη μετάλλαξη του MVK στους οποίους τα επίπεδα της IgD είναι διαρκώς εντος φυσιολογικών ορίων. Το σύνδρομο οφείλεται είτε σε συσσώρευση μεβαλονικού οξέος είτε σε έλλειψη ισοπρενοειδών, τα οποία συντίθενται φυσιολογικά μέσω της ίδιας μεταβολικής οδού. Οι κρίσεις αρχίζουν συνήθως από τη βρεφική ηλικία και διαρκούν από 3 ήμερες έως 1 εβδομάδα. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από επώδυνη τραχηλική λεμφαδενική διόγκωση, έντονα κοιλιακά άλγη, εμέτους και διάρροιες, άφθες, αρθραλγίες και διάχυτο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Σπανίως αναπτύσσεται πλευριτική συλλογή ενώ δεν υπάρχουν αναφορές για ανάπτυξη αμυλοείδωσης. Η μέχρι τώρα θεραπευτική προσέγγιση του συνδρόμου περιοριζόταν στη χορήγηση αντιπυρετικών και στη συμπτωματική αγωγή. Πρόσφατες μελέτες, που αφορούν στη χορήγηση σιμβαστατίνης, βιολογικού παράγοντα αντί-TNFα ή αναστολέα ιντερλεύκινης-1β δείχνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, το σύνδρομο αυτοπεριορίζεται μετά από κάποια ηλικία και επομένως η χρήση χρόνιας συστηματικής αγωγής πρέπει να περιορίζεται στις βαρύτερες περιπτώσεις.
